Репост из: Blue_Arrakis
Инсайт про действие антидепрессантов
Пару недель назад в Cell вышла статья об открытии еще одного механизма действия классических (трициклики и СИОЗС) и неклассических (кетамин) антидепрессантов. Я долго прокрастинировала и старалась ее не читать, так как статья очень молекулярная, а я с этой темы съехала уже давно, но на самом деле она важная.
Помимо некоторых обзоров, показывающих, что антидепрессанты по эффективности не отличаются от плацебо, мы так толком и не знаем точного механизма их действия и того, почему классические АД начинают действовать через пару недель, а не сразу. Считалось, что они так или иначе повышают уровень моноаминов (серотонина, например) и влияют на пластичность мозга через нейротрофический фактор (BDNF), но как-то косвенно и опосредованно.
А тут в статье чуваки обнаружили, что и прозак (флуоксетин), и кетамин, напрямую связываются с TRKB - мембранным рецептором того самого нейротрофического фактора в нейронах. Это приводит к увеличению количества рецепторов BDNF на мембране и к синаптической пластичности, опосредованной BDNF. Конечно, АД не активируют каскад BDNF прям так сразу - это аллостерическое регулирование, когда АД связывается не с сайтом для самого BDNF, а в другом месте рецептора. При этом некоторые мутации в рецепторе TRKB сильно снижают эффективность связывания или предотвращают его.
Потенциально это исследование могло бы объяснить две большие загадки при терапии антидепрессантами:
1) Почему приходится ждать 2-3 недели, пока АД начнут действовать (процессы синаптической пластичности разворачиваются медленно и необходимо время, чтобы они проявились на уровне нейрональных сетей и поведения)
2) Почему некоторые люди полностью устойчивы к терапии АД (тут прям напрашивается биоинформатическое исследование о связи устойчивости АД к разным вариантам гена TRKB).
Все еще не совсем понятны следующие вещи:
1) Если механизмы классических АД и кетамина в этом смысле похожи, то почему кетамин снимает депрессивные симптомы практически моментально, а классические АД - нет?
2) Почему антидепрессанты не оказывают практически никаких эффектов на не-депрессивных людей, тогда как повышенное производство BDNF от тех же физических нагрузок явно имеет положительный эффект на самочувствие и настроение (впрочем, тут может быть недостаточно исследований АД на людях без депрессии).
В любом случае, для меня эта статья выглядит как небольшой проблеск в попытках понять, как работают АД (и как они НЕ РАБОТАЮТ) и поэтому я с нетерпением жду биоинформатического продолжения этой истории
Статья: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00077-5
Пару недель назад в Cell вышла статья об открытии еще одного механизма действия классических (трициклики и СИОЗС) и неклассических (кетамин) антидепрессантов. Я долго прокрастинировала и старалась ее не читать, так как статья очень молекулярная, а я с этой темы съехала уже давно, но на самом деле она важная.
Помимо некоторых обзоров, показывающих, что антидепрессанты по эффективности не отличаются от плацебо, мы так толком и не знаем точного механизма их действия и того, почему классические АД начинают действовать через пару недель, а не сразу. Считалось, что они так или иначе повышают уровень моноаминов (серотонина, например) и влияют на пластичность мозга через нейротрофический фактор (BDNF), но как-то косвенно и опосредованно.
А тут в статье чуваки обнаружили, что и прозак (флуоксетин), и кетамин, напрямую связываются с TRKB - мембранным рецептором того самого нейротрофического фактора в нейронах. Это приводит к увеличению количества рецепторов BDNF на мембране и к синаптической пластичности, опосредованной BDNF. Конечно, АД не активируют каскад BDNF прям так сразу - это аллостерическое регулирование, когда АД связывается не с сайтом для самого BDNF, а в другом месте рецептора. При этом некоторые мутации в рецепторе TRKB сильно снижают эффективность связывания или предотвращают его.
Потенциально это исследование могло бы объяснить две большие загадки при терапии антидепрессантами:
1) Почему приходится ждать 2-3 недели, пока АД начнут действовать (процессы синаптической пластичности разворачиваются медленно и необходимо время, чтобы они проявились на уровне нейрональных сетей и поведения)
2) Почему некоторые люди полностью устойчивы к терапии АД (тут прям напрашивается биоинформатическое исследование о связи устойчивости АД к разным вариантам гена TRKB).
Все еще не совсем понятны следующие вещи:
1) Если механизмы классических АД и кетамина в этом смысле похожи, то почему кетамин снимает депрессивные симптомы практически моментально, а классические АД - нет?
2) Почему антидепрессанты не оказывают практически никаких эффектов на не-депрессивных людей, тогда как повышенное производство BDNF от тех же физических нагрузок явно имеет положительный эффект на самочувствие и настроение (впрочем, тут может быть недостаточно исследований АД на людях без депрессии).
В любом случае, для меня эта статья выглядит как небольшой проблеск в попытках понять, как работают АД (и как они НЕ РАБОТАЮТ) и поэтому я с нетерпением жду биоинформатического продолжения этой истории
Статья: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00077-5